Eficacia y seguridad de baricitinib para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa, moderada a severa con falla, intolerancia o contraindicación a dos anti-tnf y un anti-CD20 / Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of adult patients with active, moderate to severe rheumatoid arthritis with failure, intolerance or contraindication to two anti-tnf and one anti-CD20

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el cual expone la evaluación de la eficacia y seguridad de baricitinib en pacientes adultos con artritis reumatoide activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a dos fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) anti-TNF y un FARME anti-CD20. Mediante la Nota N° 264-GHNERM-ESSALUD-2020, la Dra. Claudia Selene Mora Trujillo, médico especialista en reumatología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envía al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI la solicitud de uso fuera del petitorio del producto baricitinib. Con el objetivo de hacer precisiones respecto a los componentes de la pregunta PICO inicial, se llevó a cabo una reunión técnica con el médico especialista en reumatología, Dr. Víctor Román Pimentel Quiroz, además de los representantes del equipo técnico del IETSI. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica amplia y exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de baricitinib para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a dos FARME anti-TNF y un FARME anti-CD20. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica hasta noviembre de 2021 se identificaron: tres guías de práctica clínica (GPC) (EULAR, Sociedad de Reumatología de Hong Kong y Colegio Mexicano de Reumatología), cinco evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) (NICE, CADTH, SMC, HAS y CONITEC), una revisión sistemática con metaanálisis en red (Bae S-C et al., 2018), un ECA fase III (Genovese et al., 2016) y un estudio observacional (Iwamoto et al., 2018). Los desenlaces de interés fueron: respuesta clínica (escala ACR 20/50/70), actividad de la enfermedad y remisión (DAS28-VSG/DAS28-PCR/SDAI/CDAI), respuesta radiográfica (mTSS), respuesta de la función física (HAQ-DI), eventos adversos y calidad de vida. CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de baricitinib en pacientes adultos con artritis reumatoide activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a dos FARME anti-TNF y un FARME anti-CD20, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Se recomienda a los especialistas que, en caso de identificar nueva evidencia que responda a la población de la PICO de interés, envíen sus propuestas para ser evaluadas en el marco de la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016.

Eficacia y seguridad de tocilizumab intravenoso para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa con falla o intolerancia al tratamiento con Anti-TNF, Anti -CD20 y Sintético-Específicos / Efficacy and safety of intravenous tocilizumab for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis with failure or intolerance to treatment with Anti-TNF, Anti-CD20 and Synthetic-Specifics

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de tocilizumab, comparado con placebo o la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) activa con falla o intolerancia al tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) biológicos anti-TNF (etanercept e infliximab), FARME biológicos anti-CD20 (rituximab) y FARME sintético-específicos (tofacitinib). La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica, inflamatoria, degenerativa y progresiva de las articulaciones. La AR es una enfermedad de baja prevalencia. Dos estudios realizados en localidades peruanas reportaron prevalencias del 0.5 % y 1.27 % en los años 2009 y 2018 respectivamente. La AR no tiene cura, pero puede ser controlada con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME). No obstante, alrededor del 30 % a 40 % de estos pacientes, presentan intolerancia o falla a los FARME. A la fecha, en EsSalud, los pacientes con AR cuentan con FARME convencionales (leflunomida, sulfasalazina y metrotexato); FARME biológicos de tipo anti-TNF (etanercept e infliximab), anti-CD20 (rituximab) y sintético-específicos (tofacitinib). Sin embargo, algunos pacientes han presentado intolerancia o falla a todas las opciones terapéuticas antes mencionadas; enmarcándose en un contexto de vacío terapéutico. Por ello, algunos especialistas de la institución consideran que el uso de tocilizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti IL-6, podría ser de beneficio para estos pacientes. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de literatura científica con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de tocilizumab, comparado con placebo, para el tratamiento de pacientes adultos con AR activa con falla o intolerancia al tratamiento con FARME biológicos anti-TNF (etanercept e infliximab), FARME biológicos anti-CD20 (rituximab) y FARME sintético-específicos (tofacitinib). La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, LILACS y The Cochrane Library. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), y Comissão nacional de incorporação de tecnologías no SUS (CONITEC). También se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y en las páginas web de sociedades especializadas en AR, como The American College of Rheumatology, The Australian Rheumatology Association, y The Canadian Rheumatology Association. Asimismo, se recolectó información sobre el medicamento de interés del presente dictamen en las páginas web de la EMA y FDA. Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o cuyos resultados aún no hayan sido publicados en una revista científica. RESULTADOS: Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación; siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: El presente dictamen recoge la mejor evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de tocilizumab, en comparación con placebo o la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con AR activa con falla o intolerancia al tratamiento con FARME biológicos anti-TNF (etanercept e infliximab), FARME biológicos anti-CD20 (rituximab) y FARME sintético-específicos (tofacitinib). Aunque en EsSalud se cuenta con alternativas para el tratamiento de pacientes con AR, algunos pacientes presentan falla o intolerancia a todas las alternativas actualmente disponibles; enmarcándose en un contexto de vacío terapéutico. Se incluyeron tres GPC elaboradas por HKSR, EULAR y TRA que emitieron recomendaciones para el tratamiento de pacientes con AR y falla al tratamiento con FARME biológicos o sintético-específicos y un ECA que evaluó la eficacia y seguridad de tocilizumab, en comparación con placebo, en pacientes con respuesta inadecuada a uno o más FARME. Las tres GPC coinciden en recomendar que los pacientes que presentan falla a un FARME biológico o sintético-específico podrían beneficiarse al cambiar a un FARME (biológico o sintético-específico) con diferente mecanismo de acción. El mecanismo de acción de tocilizumab (un anti-IL-6) es diferente al de los otros FARME actualmente utilizados en EsSalud para el tratamiento de pacientes con AR. Los resultados del ECA de Nishimoto et al. sugieren que, en el corto plazo (12 semanas), tocilizumab sería más eficaz que placebo; pero igual de seguro, en el tratamiento pacientes con AR y falla a uno o más FARME. Sin embargo, las limitaciones de su diseño de estudio afectan la validez de sus resultados. La evidencia de otros estudios que evaluaron la seguridad de tocilizumab en el tratamiento de pacientes con AR muestran que, su seguridad es menor a la de placebo (y esta diferencia incrementa con el tiempo); pero es similar a la de los otros FARME utilizados en EsSalud para el tratamiento de pacientes con AR. Los especialistas señalan que, en un contexto de vacío terapéutico para una enfermedad degenerativa y progresiva, como la AR; las ventajas de tocilizumab (diferente mecanismo de acción y similar eficacia y seguridad que otros FARME disponibles en EsSalud) y la capacidad de manejar sus EA de forma eficaz, hacen que tocilizumab pueda ser considerada como una alternativa de tratamiento viable para la población de interés del presente dictamen. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de tocilizumab en pacientes con artritis reumatoide activa con falla o intolerancia al tratamiento con FARME biológicos anti-TNF (etanercept e infliximab), FARME biológicos anti-CD20 (rituximab) y FARME sintético-específicos (tofacitinib), según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de tofacitinib y abatacept en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa con falla a Anti-TNF Y Anti-CD20 / Efficacy and safety of tofacitinib and abatacept compared to adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis with anti-TNF and anti-CD20 failure

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación múltiple de abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) activa moderada a severa con falla a anti-TNF y anti-CD20. El objetivo del tratamiento de la artritis reumatoide (AR) de inducir y mantener la remisión clínica para limitar la progresión del deterioro de las articulaciones, no es posible lograrlo con un solo tratamiento. El manejo clínico de esta enfermedad requiere disponer de varias opciones terapéuticas debido a su curso clínico crónico con actividad de enfermedad fluctuante y eventuales fallas a los tratamientos instaurados. En la institución se encuentran disponibles dos anti-TNF y rituximab para el manejo progresivo de los pacientes con AR activa. Sin embargo, algunos pacientes no responderán a estos tratamientos o eventualmente perderán la respuesta inicial, es por ello que se requiere evaluar otras opciones terapéuticas para estos pacientes. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad comparativa entre abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa con falla a un anti-TNF y un anti-CD20. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y asím disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica respecto a la eficacia clínica relativa y perfil de toxicidad entre el uso de abatacept, tofacitinib y adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) activa moderada a severa con falla a anti-TNF y anti-CD20. CONCLUSIONES: El objetivo del tratamiento de la artritis reumatoide es inducir y mantener la remisión clínica y limitar la progresión del deterioro de las articulaciones. El tratamiento debe ser lo más precoz posible después de realizado el diagnóstico a fin de obtener la remisión clínica. Las GPC consultadas no contienen recomendaciones específicas para los pacientes con AR que han fallado a un DMARD convencional, un anti-TNF y un anti-CD-20 (i.e. un convencional y dos biológicos). En general, las guías presentan recomendaciones de tratamiento homogéneas y claras hasta la falla de un DMARD convencional y un DMARD biológico, para quienes se recomienda usar un biológico del mismo o diferente mecanismo de acción. La ETS de NICE hace una recomendación condicionada a la aplicación del descuento acordado de manera confidencial, para el uso de tofacitinib en pacientes que han fallado al menos a un DMARD biológico y no puede recibir rituximab. La ETS de Francia concluyó que, aunque tofacitinib probablemente tenga un impacto, este sea pequeño debido a que existen otras opciones con las que no ha sido comparado y la preocupación por sus efectos tóxicos a largo plazo que incluyen riesgos de efectos adversos cardiovasculares, gastrointestinales y neoplasias malignas. En el caso de abatacept, NICE recomienda el uso en pacientes que han fallado al menos a un biológico anti-TNF, al igual que otros biológicos anti-TNF (adalimumab, infliximab y etanercept), y solamente si el paciente no podía recibir rituximab debido a un evento adverso u otra contraindicación. Tofacitinib, abatacept no han sido comparados directamente con adalimumab. Los ensayos identificados sobre abatacept y tofacitinib presentan problemas relacionados con las características de la población estudiada, los tiempos de evaluación y perfil de toxicidad a largo plazo. El estudio de abatacept incluyó a pacientes que fallaron a un solo anti-TNF resultando en una recomendación equivalente al grupo de anti-TNF. Tofacitinib mantuvo los grupos aleatorizados solo hasta el tercer mes, cuando la práctica habitual es evaluar la respuesta al sexto mes, teniendo que incurrir en métodos de imputación para calcular los efectos a mayor plazo, práctica que disminuye la confianza en los resultados. Además, existe preocupación por mayores riesgos cardiovasculares, gastrointestinales y cancerígenos. Adalimumab es un anti-TNF que tiene extensa experiencia de uso fuera y dentro de la institución. Se usa en el tratamiento de varias patologías incluyendo varias enfermedades reumatológicas, y puede ser una alternativa más en pacientes con AR activa que han fallado a varios biológicos, incluyendo anti-TNF y no anti-TNF. No hay información específica en la población de interés, pero estudios en población que fallaron a un metotrexate muestran que el tratamiento con adalimumab es similar a tofacitinib y abatacept. En la actualidad, no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos en vista de la ausencia de datos comparativos de eficacia y/o tolerancia. Sin embargo, existe evidencia que muestra que tofacitinib o abatacept son similares a adalimumab en pacientes con falla previa a metotrexate. Aunque se trata de evidencia indirecta, cabe señalar, que, de acuerdo con las recomendaciones, la preferencia es usar un anti-TNF como segunda y tercera línea (después de un DMARD convencional), debido a la experiencia clínica y el seguimiento de 15 años y la excelente eficacia estructural de esta clase terapéutica. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de adalimumab en combinación con metotrexate en pacientes con artritis reumatoides activa moderada a severa que han fallado a anti-TNF y un anti-CD20; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.